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2017年FDA批准的新药:3大里程碑 6张优先审评券 15个肿瘤新药

发布时间: 2018-01-03 12:59     来源: 医药魔方

2017年,FDA药品评价与研究中心(CDER)共批准46款新药,包括34个新分子实体(NME)和12个新生物制品(BLA)。此外,生物制品评价和研究中心(CBER)还批准了2款细胞疗法和1款基因疗法。

FDA在2017年批准的新药数量创下近20年来新高,是2016年的2倍多,不过正如Forbes专栏作者Frank David发表文章所指出的那样:FDA批准的NME数量反映的实际上是制药行业2~3前注册开展的临床试验,今年多批2个,明年少批3个,短期比较这个数字毫无意义。

那么长期趋势又如何呢?答案是相比10年前,获得FDA批准的新药数量整体确实是上升趋势的。2003-2005年,FDA一共才批准了12个肿瘤药,而2017年FDA批准了15个肿瘤新药(包含CAR-T疗法)。

Frank David分析称,这个结果可能是因为某些疾病领域(比如肿瘤)能够承受日益增高的药价,而FDA的激励政策也是鼓励制药企业去开展“速度更快、成本更低、风险更小”的项目。现如今,制药企业普遍乐于在价格空间更大的适应症上同时开展多个周期更短、成本更低、风险更小的中小型III期临床试验,越来越少的企业会愿意毕其功于一役般的把精力和资金全部投到某一项大型III期试验上面,哪怕是这个临床试验具有显着的临床价值。

从疾病领域来看,肿瘤仍是2017新药产出大类,占全年新药数量的1/3左右。相比之下,心血管、呼吸等诞生过无数重磅炸弹的疾病领域已是明日黄花。

除了批准新药数量创下新高,FDA在2017年也非常大方地发出了6张优先审评券。诺华凭借首款CAR-T产品上市自己收获一张罕见儿科疾病优先审评券,另外还花费1.3亿美元从Ultragenyx 收购了一张优先审评券,和Gilead一起成为“屯券达人”。经历了爆炒之后,1.3亿美元也成为优先审评券当前的合理价位。

2017年全球新药研发称得上是“波澜壮阔”的一年,至少有3个里程碑事件值得我们铭记:

一是, FDA在5月23日批准默沙东Keytruda用于携带高度微卫星不稳定性(MSI-H)或者错配修复缺陷(dMMR)实体瘤患者的治疗,意味着Keytruda成为首款不是基于肿瘤发病位置,而是基于肿瘤标记物的癌症治疗方法,在癌症史上具有划时代的意义。

二是,FDA在8月30日批准了诺华的Kymriah上市,用于治疗25岁以下青少年难治或复发急性淋巴白血病(ALL)。Kymriah成为全球第一款上市的CAR-T疗法。

三是,FDA在12月19日批准Spark Therapeutics的基因疗法Luxturna(voretigene neparvovec-rzyl)上市,用于治疗遗传性视网膜病变。Luxturna直接在患者体内矫正基因,属于真正意义上的基因疗法,标志着基因治疗时代的正式来临。

我们此前关注了2018年最值得期待的15项关键临床研究数据,更多I-O、CAR-T、基因疗法的数据会在2018年发布,我们拭目以待,期待看到更多的创新和突破!

附:2017年新药简介

1、Trulance(plecanatide)

Plecanatide是第一个尿鸟苷素类似物,由Synergy Pharmaceuticals开发,属于鸟苷酸环化酶-C(GC-C)激动剂,能够刺激肠液分泌,促进肠功能正常化和规律的排便。Trulance的批准剂量方案为口服3mg,每日1次,可在任何时间服用,不受进食影响。

慢性特发性便秘一种复杂的功能性胃肠道紊乱疾病,其症状包括每周少于3次的肠运动,肠梗阻等,病因及病理生理过程尚不明确。CIC影响约3300万美国人,占全球人口的14%。

在一项涉及2600例患者的大型III期、双盲、安慰剂对照研究中,与安慰剂相比,Trulance治疗12周,患者大便频率(每周自发排便次数),大便稠度(由布里斯托大便量表测量)有显着改善。Plecanatide最常见的不良反应是腹泻,禁用于6岁以下儿童。

2、Parsabiv(etelcalcetide)

肾功能减退、矿物质代谢紊乱可导致甲状旁腺分泌大量的甲状旁腺激素(PTH),引起继发性甲状旁腺功能亢进,这个疾病在透析患者中的发生率约为88%,在血液透析患者中的发生率为79%。

新型拟钙剂etelcalcetide可与甲状旁腺钙敏感受体结合并激活受体,继而降低PTH水平。因其可在血液透析后静脉给药,优于现有的标准拟钙剂治疗药西那卡塞。etelcalcetide在2月7日获批治疗成年血液透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进,是12年来首个获批用于治疗透析患者继发性甲状旁腺功能亢进的药物。

在2项随机、双盲、III期对照试验中,1023例中重度继发性甲状旁腺功能亢进的血液透析患者(PTH > 400 pg/mL)除接受标准治疗(维生素D和/或磷酸盐结合剂)外,在透析(3次/周)结束时随机给予静脉注射etelcalcetide或安慰剂。

结果显示,治疗20~27周后,两项研究中etelcalcetide组患者PTH水平较基线值降低30%的患者比例分别为77%和79%,而安慰剂组则为11%和11%;etelcalcetide组PTH水平≤300 pg/mL的患者比分别为52%和56%,而安慰剂组患者仅为6%和5%。

3、Emflaza(deflazacort)

杜氏肌营养不良症(DMD)是一种X染色体隐性遗传疾病,由抗肌营养不良蛋白基因(dystrophin gene)突变所致,主要发生于男孩。全球平均每3500个新生男婴中就有一人罹患此病。患者在学龄前就会因骨骼肌不断退化出现肌肉无力或萎缩,导致不便行走。大部分DMD患者在3-5岁发病,7-12岁彻底丧失行走能力,20岁左右会因为心肌、肺肌无力死亡。

去年9月,FDA有条件批准了首个DMD药物Exondys 51(eteplirsen),适用于抗肌营养不良蛋白基因(dystrophin gene)中存在51号外显子跳跃(exon 51 skipping)的DMD患者,可以覆盖大约13%的DMD患者群体。

与Exondys 51不同,Emflaza适用于所有类型基因突变的DMD患者,用于5岁及以上DMD患者的治疗,是全球首个获批治疗DMD的皮质类固醇药物。

4、Siliq(brodalumab)

2月15日,FDA批准了Valeant制药的Siliq(brodalumab),用于对系统性疗法或光照疗法(紫外线治疗)不响应的成人中重度斑块状银屑病的治疗,属于二线用药。

Brodalumab是一种IL-17R抑制剂,能选择结合IL-17受体,阻止IL-17A、IL-17F及其它类型IL-17与受体的结合,是继诺华Secukinumab和礼来Ixekizumab之后FDA批准的第三个针对IL-17通路的单抗药物。

Brodalumab最初由安进研发,之后授权给了阿斯利康和日本协和发酵麒麟株式会社。2015年5月,临床数据显示brodalumab与患者自杀倾向相关,安进随之宣布终止与阿斯利康关于brodalumab的合作,放弃了对Brodalumab的开发。

阿斯利康在与安进分手3个月后,2015年9月将brodalumab以总计4.45亿美元的价格将brodalumab的全球独家开发和商业化权利(除了日本及其他一些亚洲国家,这些地区由协和发酵麒麟持有)授权给了Valeant。Siliq虽然成功上市,但带有警示自杀风险的黑框警告。

5、Xermelo(telotristatetiprate)

类癌瘤比较罕见且增长缓慢,大多发现于胃肠道。类癌瘤综合征在类癌瘤患者中的发生率不到10%,往往在肿瘤扩散至肝脏后才会发生。这些患者的肿瘤细胞会释放过多数量的血清素,从而导致腹泻。

无法控制的腹泻综合征将会导致患者体重下降、影响不良、脱水以及电解质紊乱等。在此情况下,生长抑素类似物能够抑制部分生长激素的分泌,缓解与功能性胃肠胰酶内分泌瘤有关的症状和体征,但其没有特异性,仅能对类癌瘤综合征的腹泻情况起到缓解作用,且容易引起患者体内的激素分泌水平。

FDA批准的Xermelo片剂与SSA联合,患者只需每日口服3次即可抑制血清素产生,减少类癌瘤综合征腹泻次数。

6、Kisqali(ribociclib)

FDA批准3月13日批准诺华Kisqali(ribociclib,LEE011)上市,联合芳香酶抑制剂一线治疗HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌。Kisqali以突破性药物和优先审评通道获得FDA批准,NDA的审评时间仅历时4.5个月。Kisqali是继辉瑞Ibrance(palbociclib)之后全球第2个上市的CDK4/6抑制剂。

在一项涉及668例绝经后HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者的III期MONALEESA-2研究中,中期分析时,ribociclib联合来曲唑作为一线疗法相比来曲唑单药治疗可以使疾病进展或死亡风险降低44%。Ribociclib+来曲唑中位PFS显着延长(19.3个月~未到达),来曲唑组为14.7个月(13.0~16.5个月)。继续随访11个月后,两组PFS分别为25.3和16.0个月。总生存期数据尚未获得。

7、Xadago(沙芬酰胺)

帕金森病是老年人中继阿尔茨海默氏病后第二大常见的慢性进行性神经变性疾病,全球大约700 ~1000 万例患者,其中 100 万例患者在美国。

帕金森病患者药物治疗后期会出现“开-关现象”。“开”是指药物对患者可以起到明显的治疗效果,病人能够运动;“关”是指患者运动能力丧失。“开-关现象”会随药物治疗时间的延长而愈发严重。生活中表现为病人突然变得僵硬不能运动,僵直持续几分钟,然后又突然能运动,随着病程的延长,这种状态持续时间越来越长,甚至僵直能长达数小时之久。

“开-关现象”与疾病本身的病情波动引起的运动障碍不同,是不可预知的,而且较多见于年龄偏小的帕金森病人。

FDA此次批准的 Xadago(沙芬酰胺)是作为一种辅助药物用于用于正接受左旋多巴 / 卡比多巴治疗并经历“关”期发作的患者。

8、Symproic(naldemedine)

FDA批准naldemedine用于治疗成人非癌性慢性疼痛患者服用阿片类药物引起的便秘(OIC)。Naldemedine是每日口服一次的外周作用μ阿片受体拮抗剂。

便秘是阿片类药物的最常见副作用之一。当阿片类药物与胃肠道中的阿片受体结合时,可能会诱发便秘。在慢性非癌性疼痛患者中,便秘患病率为40%~50%。

9、Bavencio(avelumab)

转移性默克尔细胞癌是一种罕见的侵袭性皮肤肿瘤,确诊后1年生存率低于50%,5年生存率低于20%。FDA在3月23日批准Bavencio(avelumab)20mg/ml注射液上市,用于治疗12岁以上青少年及成人转移性默克尔细胞癌患者。

Bavencio获得过FDA授予的突破性药物资格,此次是凭借应答率和应答持续期数据以优先审评的方式获得FDA加速批准,是全球第4个上市的PD-1/PD-L1类药物,也是第一个获批治疗转移性默克尔细胞癌的PD-L1单抗。

Avelumab的疗效和安全性在一项代号为JAVELINMerkel200的单臂、开放、多中心研究中得到证实。JAVELIN Merkel 200研究纳入88例经组织病理学确认且接受化疗后进展的转移性默克尔细胞癌患者,65%接受过一种疗法,35%接受过2种以上疗法,给予每2周1次avelumab 10mg/kg治疗,直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

结果显示,总应答率为33%,其中11%为完全缓解,22%为部分缓解。产生应答的患者中,有86%可持续6个月以上,45%可持续12个月以上,应答持续期为2.8~23.3个月。最常见的不良反应包括疲劳(50%),骨骼及疼痛(32%),腹泻(23%),恶心(22%),注射部位反应(22%),疹(22%),食欲减退(20%)和外周性水肿(20%)。

10、Zejula(niraparib)

Niraparib是一种口服PARP抑制剂,主要针对的是BRCA1/2基因突变的癌症,开发用于卵巢癌和乳腺癌,此次获FDA批准上市,用于接收铂类药物治疗后完全应答或部分应答但又疾病复发的成人卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的维持治疗(延缓肿瘤生长)。据国立癌症研究所估计,美国2017年将有22000例上述新确诊癌症患者,14000例死亡患者。

2016年9月29日,再鼎医药与Tesaro达成战略合作协议,获得Niraparib在中国市场的独家研发和销售权,Tesaro保留可能参与Niraparib在中国共同销售的选择权。此外,Tesaro从再鼎医药获得两个新型的处于研发阶段的免疫肿瘤新药项目海外合作的选择权。

Zejula是FDA继续阿斯利康Lynparza(奥拉帕尼,2014/12/19)、Clovis Oncology公司Rubraca(rucaparib,2016/12/19)之后,FDA批准的第3个PARP抑制剂。

11、Dupixent(dupilumab)

特应性皮炎是一种常见的复发性、慢性炎性皮肤疾病,患者通常表现为以炎症和瘙痒为特点的慢性皮疹。中重度特应性皮炎患者通常全身绝大部位皮肤长满红疹,引发强烈持续的瘙痒、皮肤干燥、结痂、渗液,治疗药物非常有限。特应性皮炎影响1800万~2500万美国人,其中婴儿和儿童占8%~18%,大约30万成人亟需治疗药物。

Dupixent是一种预填充注射器,患者在接受初始负荷剂量后,可自行给药,每2周1次,可以与局部用皮质甾体药物联用,也可以单独使用。禁用于对dupilumab过敏的患者。Dupilumab获得过突破性疗法资格,以优先审评方式获批,是FDA批准的首个治疗特应性皮炎的生物制品,EvaluatePharma预测2022年销售额可达45亿美元。

FDA去年12月14日刚刚批准辉瑞花费52亿美元收购Anacor获得的小分子特应性皮炎药物Eucrisa(crisaborole,非甾体PDE4抑制剂),是15年来FDA批准的第一个治疗特应性皮炎的新分子实体,销售峰值预测可达20亿美元。

12、Ocrevus(ocrelizumab)

多发性硬化症(MS)是一种人体免疫系统异常攻击大脑、脊髓、视神经的神经细胞髓鞘而引起的慢性疾病,表现为肌肉虚弱、疲劳、视物困难,最终导致残疾。全球大约有230万例MS患者,目前尚无法完全治愈,包括复发缓解型多发性硬化症(RRMS,85%)和原发性进展性多发性硬化症(PPMS,15%)两种类型。

Ocrelizumab是选择性靶向CD20+ B细胞的人源单抗。CD20+B细被认为与髓鞘和轴突损伤有关,临床前研究结果显示,ocrelizumab可以选择性地与B细胞表面的CD20结合,而不影响干细胞或血浆细胞,可以发挥神经保护功能。

Ocrelizumab起始剂量为600mg,分2次给药,每周1次300mg,之后治疗剂量为600mg,每6个月1次。Ocrelizumab是目前为止最长效的MS治疗药物,也是首个获批可以治疗两种类型MS的药物。

Ocrelizumab由罗氏与Biogen合作开发,根据合作协议,ocrelizumab上市后,Biogen可从罗氏的销售收入中获得一定比例分成,其中美国市场的分成比例为13.5%~24%,美国以外市场为3%。

13、Austedo(deutetrabenazine)

deutetrabenazine是已上市亨廷顿药物四苯喹嗪的氘代产物,与原化合物相比,氘代后药代动力学特征得到改善,半衰期明显延长,从而可以降低治疗剂量。deutetrabenazine最初由Auspex公司开发,Teva在其III期临床数据发表后的4个月以32亿美元收购Auspex。

deutetrabenazine曾获得FDA授予的孤儿药资格,是FDA批准的第2个亨廷顿病药物,也是FDA批准的第一个氘代产品。

14、Ingrezza(valbenazine)

valbenazine是FDA批准的首个治疗迟发性运动障碍的药物。迟发性运动障碍是一种神经障碍,其特点是重复的不自主运动,通常是下巴、嘴唇和舌头,如扮鬼脸、伸出舌头及掴嘴唇。一些受影响的人也经历不自主的四肢运动或呼吸困难。

迟发性运动障碍是一种神经疾病,表现为舌、唇、口的异常不自主、缓慢不规则运动,以口周运动障碍最常见,包括转舌及伸舌运动、颌部咀嚼运动及撅嘴等。某些患者的躯干或四肢也会受到影响,或遭遇呼吸困难。

迟发性运动障碍通常是由吩噻嗪类及丁酰苯类药物所引起。口服普通抗精神病药发生率为20%~40%,使用长效抗精神病药发生率约50%。

Valbenazine的常见不良反应包括嗜睡、QT间期延长,禁用于先天性长QT间期综合征患者。服用Valbenazine的患者应避免驾驶或操作重型机械。

15、Brineura(cerliponase alfa)

Brineura是FDA批准的首个治疗晚发婴儿型神经元蜡样脂褐质沉积症(CLN2,又称儿童Batten病)的药物,以延缓3岁及以上症状性儿科患者行走能力的丧失。

Brineura是一种酶替代疗法,其活性成分(cerliponase alfa)是人类TPP1的重组形式,而CLN2病患者恰恰缺乏这一重要的酶蛋白。

Brineura在3岁以上儿科患者中的推荐剂量是300mg,每隔1周通过脑室内输注一次,然后输注电解质。完整的Brineura输液,包括所需的脑室内电解质输注持续约4.5小时。建议在开始输液前30至60分钟,预先施用抗组胺药物或皮质类固醇。

16、Alunbrig(brigatinib)

Brigatinib被FDA加速批准用于治疗克唑替尼耐药后的ALK突变阳性NSCLC。在一项222例克唑替尼耐药患者中,brigatinib 90和180mg治疗组的总体应答率分别为48% vs 53%,其中完全缓解率分别为3.6%和4.5%。在基线有可测量脑转移病灶的患者中,90和180mg组颅内ORR分别为42%和67%。

brigatinib是FDA继辉瑞克唑替尼、诺华色瑞替尼、罗氏alectinib之后批准的第4个ALK+肺癌靶向药物。

17、Rydapt(midostaurin)

AML是一种快速进展的血液和骨髓肿瘤,发病率随年龄的增大而明显升高,中位发病年龄为66岁。在美国的AML中,适合接受骨髓移植的患者不足10%,而且大多数患者对化疗无响应并且会进展成复发或难治性AML,5年生存率大约20%~25%。根据美国癌症研究所的估计,2016年美国大约有19930例新确诊AML患者,10430例死亡AML患者。

FLT3突变是AML患者中一种常见的基因突变,与患者预后较差相关。midostaurin是一种口服多激酶抑制剂,可抑制多种调控细胞生长的关键激酶,包括Flt3,因此被开发用于携带FTL3突变的急性髓性白血病(AML)患者的治疗。midostaurin是首个用于治疗AML的靶向药物。FDA还批准Rydapt用于治疗罕见血液疾病(侵袭性全身性肥大细胞增多症)。

FDA曾授予midostaurin优先审评、快速通道(肥大细胞增多症)和突破性药物资格(AML)。一项代号为RATIFY的随机研究入组了717例初治AML患者,结果显示,与仅接受化疗的患者相比,Rydapt联合化疗可显着延长患者的生存期(74.7 vs 25.6个月)。

18、Tymlos(abaloparatide)

Abaloparatide是一种甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)类似物,能与甲状旁腺受体1结合,从而起到调节代谢,促进骨骼形成的作用。在ACTIVE临床试验(18个月的数据)与ACTIVExtend临床试验(前6个月的数据)中,与安慰剂相比,abaloparatide能使新发椎体骨折风险降低86%,非椎体骨折风险降低43%。此外,新发椎体骨折与非椎体骨折的绝对风险也分别降低了3.6%和2.0%。

abaloparatide注射液上市被FDA批准用于治疗患有骨质疏松症风险的绝经后女性,是近15年来FDA批准的首个成骨类合成代谢药物。

19、Imfinzi(durvalumab)

Durvalumab是全球第5个上市的PD-1/PD-L1类药物,是继罗氏、默克/辉瑞后第3个上市的PD-L1单抗。在一项纳入了182例既往接受过铂类化疗后疾病进展的晚期或转移性尿路上皮癌患者的单臂临床试验中,给予每2周注射1次10mg durvalumab治疗,其总体客观缓解率到达了17%,在95名PD-L1阳性表达的患者中,总体缓解率为26.3%。正是基于这一积极的临床试验数据,FDA终极加速批准了这一药物,相较预期提前了6个月左右。

20、Radicava(依达拉奉)

依达拉奉是FDA自1995年以来批准的首个肌萎缩侧索硬化(ALS)新药。需要注意点是,依达拉奉于2015年首次被日本和韩国批准治疗ALS,FDA此次批准依达拉奉治疗ALS主要是基于在日本患者中进行的为期6个月的临床研究的结果。

ALS是一种罕见的未知病因的神经退行性疾病,该病患者身体中动用肌肉所必需的运动神经元被损坏,导致了像舌头、脖子和四肢之类里的所有肌肉的瘫痪。在美国,大约有12000-15000名ALS患者。这种疾病具有渐进的特性,患者的症状会不断恶化,大部分患者会在症状产生后的3到5年内会由于呼吸衰竭而死亡。

21、Kevzara(sarilumab)

sarilumab属于IL-6R单抗,原本在2016年底就应该上市,但由于现场检查发现了一些缺陷,一直延后到今年5月才被FDA批准上市。不过作为FDA在罗氏托珠单抗、强生司妥昔单抗之后批准的第3款IL-6/IL-6R靶向药物,大家对sarilumab也有很高的市场预期。

托珠单抗有静脉注射或皮下注射两种用药方式,每周用药1次,而 Sarilumab可以 每2周用药一次。sarilumab治疗类风湿关节炎的价格为每年 3.9 万美元,比起临床应用最广泛的两种 TNF 阻滞剂修美乐(阿达木单抗)和安进的依那西普 低大约1/3。

22、Baxdela(delafloxacin)

Delafloxacin是一种氟喹诺酮类抗生素,与其他喹酮类抗菌剂相比,对革兰氏阳性菌更有效,特别是对其他喹诺酮类抗菌剂耐药的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA),此次FDA批准的剂型为300mg注射剂。

Delafloxacin的疗效得到了两个III期临床研究的支持。研究证明了静脉注射或口服delafloxacin的单药疗法在48~72小时早期临床反应的主要终点上不劣于万古霉素(vancomycin)和阿兹特龙(aztreonam)的结合疗法。

急性细菌性皮肤和皮肤结构感染是一个具有挑战性的医学难题。由于细菌对现有抗菌药物的耐药性提高,由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)导致的发病率、并发症和住院率显着上升。

23、Bevyxxa(betrixaban)

Betrixaban是每日一次的口服Xa因子抑制剂,是利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班之后全球上市的第4个直接Xa因子抑制剂类抗凝血药。

FDA此次批准是基于随机、双盲、多中心、 APEX研究(NCT01583218)的数据,试验将 Betrixaban 延长治疗(35-42 天)与依诺肝素短期治疗(6-14 天)对急性住院患者 VTE 的预防效果进行了对比。有意思的是,尽管该研究未能到达主要终点(p=0.054),FDA仍给予了betrixaban上市许可。

24、 Tremfya(guselkumab)

银屑病是一种慢性、自身免疫性皮肤疾病,全球患病人数大约为1.25亿。斑块状银屑病是银屑病最常见的类型,头皮银屑病也见于50%的银屑病患者,大约30%的银屑病患者患有或者会进展成银屑病关节炎。

guselkumab是全球第一个上市的anti-IL-23单抗药物,用法是第0,4 周给予起始剂量,之后每8周皮下注射1次100mg。在VOYAGE 1和VOYAGE 2 研究中,guselkumab治疗第16周可以使70%的患者的皮肤清洁程度超过90%。第28周时实现PASI 90的患者比例超过90%,并保持应答一直到第48周。在与阿达木单抗的头对头研究中,guselkumab治疗组在第16,24,48周的皮肤清洁程度均优于阿达木单抗。

25、 Nerlynx (neratinib)

乳腺癌是美国最常见的癌症类型。美国国立癌症研究所估计,2017年将有252710万名女性被新确诊为乳腺癌,40610万名女性死于乳腺癌。乳腺癌患者中HER2+患者的比例大约为15%。

neratinib是EGFR/HER2抑制剂,其疗效和安全性在一项涉及2840例在前2年接受曲妥珠单抗治疗的早期HRE2+乳腺癌患者的随机研究中得到证实。结果显示,neratinib治疗2年后,未发生任何形式复发或死亡的患者比例为94.2%,安慰剂组为91.9%。

Nerlynx (neratinib)获批用于早期HER2+乳腺癌患者的扩展辅助治疗(术后使用Herceptin之后的维持治疗),以降低乳腺癌复发风险,是FDA批准的首个扩展辅助疗法。

neratinib最常见的不良反应包括腹泻、恶心、腹痛、疲劳、呕吐、皮疹、肿胀和口疮、食欲减退、肌肉痉挛、消化不良、肝功能损伤(AST或ALT水平升高)、皮肤干燥、体重减轻、泌尿系统感染等。

患者在首次接受neratinib治疗前,应提前56天给予 loperamide 以预防严重腹泻。临床使用上同时需要使用抗腹泻药、营养液和电解质来管理腹泻不良反应。

26、Vosevi(SOF/VEL/VOX)

美国大约有270万~390万丙肝患者,其中一些同时伴有HIV感染。随着一系列治愈性丙肝新药的上市,患者池正在急剧缩小。美国丙肝患者中,75%属于基因1型,20%~25%属于基因2~型,基因4~6型较少见。一些患者同时伴有HIV感染。

Vosevi 是由索非布韦+velpatasvir+voxilaprevir(SOF/VEL/VOX,NS5B+NS5A+NS3)组成的固定剂量复方,是FDA批准的第2个全基因型丙肝新药。在2项涉及750例丙肝患者的III期研究中,96%~97%的患者在完成治疗后的12周未在血液中检测到病毒,达到治愈。Vosevi 治疗相关的不良反应与病毒基因型相关,最常见的不良反应包括头痛、疲劳、腹泻和恶心。Vosevi 不适用于正在服用利福平的患者。

27、 Idhifa(enasidenib)

AML是一种快速进展的血液和骨髓肿瘤,发病率随年龄的增大而明显升高,中位发病年龄为66岁。在美国的AML中,适合接受骨髓移植的患者不足10%,而且大多数患者对化疗无响应并且会进展成复发或难治性AML,5年生存率大约20%~25%。美国2017年新确诊的AML患者大约有21380例,死亡病例大约10590例。

Enasidenib属于first in class的异柠檬酸脱氢酶2抑制剂,可以抑制多种促进细胞增殖的酶的活性。如果患者血液或骨髓样本中检测到了IDH2突变,便适用于接受enasidenib治疗。AML患者中携带IDH2突变的比例大约为8%~19%。

Enasidenib的疗效在一项纳入199例携带IDH2突变的复发或难治性AML患者的单臂研究中得到证实。结果显示,在接受最短6个月的治疗后,大约19%的患者实现完全缓解,中位缓解持续期为8.2个月。4%的患者实现部分血液学缓解,中位缓解持续期9.6个月。在157例因为AML需要输血或血小板的患者中,34%在接受enasidenib治疗后不再需要输血。

Enasidenib最常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、胆红素升高、食欲下降。孕妇或哺乳期妇女禁止使用enasidenib。

28、Mavyret

全基因型丙肝鸡尾酒疗法Mavyret由NS3/4A蛋白酶抑制剂glecaprevir(100mg)和NS5A抑制剂pibrentasvir(40mg)组成,公开的临床数据显示,Mavyret8周治疗方案在无肝硬化和初治基因型1-6丙肝患者群体中的病毒学治愈率(SVR12)达到了97.5%(n=693/711);在伴有严重慢性肾病(CKD)的基因型1-6(GT 1-6)丙肝患者中,Mavyret 12周方案的病毒学治愈率达到了100%(n=102/102)。

艾伯维Q3的财报显示,其Q3的HCV营收只有2.16亿美元,其中美国0.6亿美元。Mavyret的获批有望助力艾伯维从节节败退的丙肝市场扳回一局,根据科睿唯安Cortellis预测,本品在2022年的销售额可达10.02亿美元。

29、Besponsa

Besponsa(inotuzumab ozogamicin)获批用于治疗成人复发或难治性B细胞前体急性淋性白血病(ALL),是首款获得美国FDA批准的靶向CD22的抗体药物偶联物(ADC)。

在一项入组326名患者的随机、开放标签、多中心临床试验中,Besponsa治疗组的完全缓解率显着高于化疗对照组(81% vs 29%)在取得完全缓解的所有患者中,接受Besponsa治疗的患者其最小病灶残留(MRD)的阴性率为78%,化疗组为28%(95% CI:14%-47%)。此外,Besponsa组患者的中位总生存期为7.7个月,化疗组的数据为6.2个月。在218名评估的患者中,35.8%的Besponsa受访者经历CR中位数为8.0个月; 接受化疗的患者中,17.4%的患者中位数为4.9个月。

30、Vabomere

Vabomere是一种含有抗菌药(美罗培南)以及vaborbactam的新复方药物,用于治疗成人复杂尿路感染(cUTI) ,包括由特定细菌引起的一种肾脏感染,肾盂肾炎,效果好于 piperacillin/tazobactam。

具有复杂尿路感染cUTI的成人(包括由特定细菌感染引起的肾盂肾炎患者)的临床试验中评估了Vabomere的安全性和有效性。与另一种抗菌药物哌拉西林/他唑巴坦相比,该试验结果是Vabomere的抗菌性优于哌拉西林/他唑巴坦。

在使用Vabomere静脉治疗结束时,约98%的用Vabomere治疗的患者改善性状,而使用哌拉西林/他唑巴坦治疗的患者有94%的的改善,哌拉西林/他唑巴坦是一种已通过抗菌药物治疗/改善症状和阴性尿培养试验的药物。在完成治疗后约7天,约77%的Vabomere治疗的患者解决了症状并通过阴性尿培养,相比约73%用哌拉西林/他唑巴坦治疗的患者解决了症状并通过阴性尿培养。Vabomere被FDA批准为合格的治疗传染病产品。

31、benznidazole(苄硝唑)

查加斯病(Chagasdisease),又称为美洲锥虫(Americantrypanosomiasis),是一种热带疾病寄生虫疾病;克由氏锥虫引起的寄生虫感染,可以通过不同途径传播,包括与某些昆虫的粪便,输血或怀孕期间从母亲到孩子。感染多年,这种疾病可引起严重的心脏病,也可以影响吞咽和消化。虽然Chagas 病(查加斯病)主要影响到拉丁美洲农村地区的人们,但最近的估计是,美国可能有约30万人患有查加斯病。

苯并乙唑的安全性和有效性在6至12岁的儿科患者的两项安慰剂对照临床试验中确立。在第一次试验中,接受苯硝唑治疗的大约60%的儿童的抗体测试从阳性变为阴性,而接受安慰剂的儿童约为14%。第二次试验的结果是相似的:接受苯苯硝唑疗的儿童约55%的抗体试验从阳性到阴性的变化,而接受安慰剂的患者为5%。 2至12岁儿科患者的安氏和药代动力学(身体如何吸收,分配和清除药物)的研究提供了至少2岁以下的给药建议的信息。

32、Aliqopa(copanlisib)

拜耳医疗保健公司的Aliqopa(copanlisib)用于三线治疗复发性滤泡性淋巴瘤成人患者,此类患者既往至少已接受过两个方案的系统治疗。

Aliqopa是一种激酶抑制剂,通过阻断多种促细胞生长的酶来发挥作用,其加速批准基于一项单臂试验的数据。该研究入组104例滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者,患者既往至少经两次治疗而复发。经Aliqopa治疗后,59%的患者获得了完全缓解或部分缓解,且中位缓解持续时间为12.2个月。

Aliqopa常见的不良反应包括高血糖症、腹泻、体力和精力下降、高血压、白细胞计数减少、恶心、下呼吸道感染和血小板水平下降;严重的不良反应包括感染、高血糖症、高血压、非感染性肺炎、中性粒细胞减少和皮肤反应。妊娠或哺乳的妇女不应服用Aliqopa,因为可能会对发育中的胎儿或新生儿造成伤害。

33、Solosec(secnidazole)

secnidazole 属于5-硝基咪唑类抗生素,是唯一一款治疗细菌性阴道炎的单剂口服疗法。在临床试验中,经21-30天的本品或安慰剂治疗,试验一、实验二的临床响应率分别为67.7%和53.3%,而相同条件下,安慰剂只有17.7%和19.3%。细菌性阴道炎是美国最常见的妇科感染,每年影响了2100万名14岁到49岁的女性,因此本品具有良好的市场前景。

34、Verzenio(abemaciclib)

Verzenio(abemaciclib)是FDA批准的第三款CDK4/6抑制剂。疗效方面,132名经内分泌疗法与化疗治疗癌症依旧发生进展的HR+、HER2-患者接受Verzenio单药治疗后,19.7%的患者出现了完全缓解(CR)或部分缓解(PR),中位客观缓解时间为8.6个月。而与氟维司群联合治疗中位无进展生存期(PFS)达16.4个月,高于使用安慰剂与氟维司群的患者(9.3个月)。

联合氟维司群治疗方面,从患者的无进展生存期、总缓解率数据来看,Verzenio稍好于Ibrance,其风险比为0.556,而Ibrance为0.461。但是对于迟来的Verzenio来讲,局势非常不利,因为美国乳腺癌的市场已经被辉瑞占据了半壁江山,如没有差异化的销售,这个产品突出重围的难度不小。

35、Calquence(acalabrutinib)

Acalabrutinib是继重磅炸弹药物依鲁替尼之后全球第2个上市的BTK(布鲁顿酪氨酸蛋白激酶)抑制剂,用于治疗套细胞淋巴瘤。acalabrutinib获批是基于ACE-LY-004 MCL的数据,这是一项针对124名成人复发性或难治性MCL的2期开放标签单臂临床试验。在试验中,81%的患者获得部分或完全缓解,其中完全缓解率达40%,部分缓解率达41%。

36、Vyzulta

新型抗青光眼药物Vyzulta(latanoprostene bunod滴眼液,0.024%)是首款获批上市可降低眼压的前列腺素类似物。

Vyzulta是一款每日一次的单一药物疗法,该药物的有效成分拉坦前列素酸(latanoprost acid)和丁二醇单硝酸酯(butanediol mononitrate),在青光眼的治疗上有着双重作用机制,VYZULTA是既能作用于葡萄膜巩膜通路,又能通过释放一氧化氮作用于小梁网和许莱姆氏管(Schlemm's canal),促进房水排出。

这种双管齐下疗法的疗效在一系列临床试验中得到了验证:与马来酸噻吗洛尔滴眼液相比,Vyzulta展现出了非劣效与优效;与拉坦前列素相比,Vyzulta能更显着地降低眼压此外,它的短期疗效与长期安全性也得到了证实。

37、Prevymis ( letermovir )

11月8日,FDA批准默沙东的新药 Prevymis(letermovir),用于在接受异基因造血干细胞移植(HSCT)后,巨细胞病毒(CMV)血清呈阳性的成人患者中,CMV感染和相关疾病的预防。Prevymis的获批,是基于一项关键性III期临床研究的数据,该研究是一项全球性、多中心、随机、安慰剂对照研究,在CMV血清反应阳性的allo-HSCT成人受者(R+)中开展,调查了letermovir预防临床意义的巨细胞病毒感染的疗效和安全性。研究中,患者在移植后以2:1的比例随机分配至接受letermovir或安慰剂治疗。

与安慰剂组相比,Prevymis治疗组发生临床上显着CMV感染、停止治疗或HSCT后第24周数据缺失的患者比例显着降低(-23.5%,-14.6%,),达到了主要终点。在移植后第24周,Prevymis治疗组全因死亡率比安慰剂组低(12% vs 17%)。

Revymis是美国15年来首个批准用于CMV感染的新药,其是一种非核苷类CMV抑制剂,通过靶向病毒终止酶(terminase)复合物而抑制病毒的复制。

CMV是allo-HSCT受者中一种常见且潜在严重的病毒感染。接受HSCT的CMV血清学阳性患者存在高风险的CMV再激活。任何水平的CMV感染均与HSCT患者升高的死亡率相关。Prevymis的上市,将为这一高危群体提供一种重要的治疗选择,解决该领域存在的显着未满足医疗需求。

38、Fasenra(benralizumab)

全球哮喘患者约有3.2亿人,仅有10%左右属于重度哮喘,但在临床上仍存在极大的未满足的治疗需求。

Fasenra是一种单克隆抗体,可以或许直接团结嗜酸性粒细胞上的白细胞介素5受体的α亚基(IL-5Rα),并奇特地吸引自然杀死细胞(NK cell)诱导细胞凋亡(措施性细胞灭亡),耗损嗜酸性粒细胞。嗜酸性粒细胞是一种白细胞,在激发哮喘、哮喘严重水平及哮喘爆发中发挥了要害浸染。

此前FDA批准了罗氏的Xolair(Omalizumab)、GSK的Nucala(Mepolizumab),以及Teva的Cinqair(Reslizumab),本品已经是第四个获批的产品。

FDA的批准基于WINDWARD试验项目,包括两项关键临床3期试验SIROCCO和CALIMA以及一项口服糖皮质激素(OCS)节制3期研究ZONDA。这项持续时间为8周的Fasenra给药方案试验结果为:1)Fasenra组的年哮喘加重率比安慰剂低51%;2)一秒持续呼气容积(FEV1)相关的肺功能相较安慰剂组有159ml的改善值;3)接受药物治疗的患者与接受安慰剂的患者相比,降低长期糖皮质激素使用剂量的可能性要高出4倍以上,且平均可以将口服糖皮质激素的使用剂量降低75%,远高于使用安慰剂患者达到的25%。

39、Mepsevii

11月15日,FDA批准Ultragenyx Pharma的 Mepsevii(vestronidase alfa-vjbk)用于VII型粘多糖贮积症(MPS VII)治疗,也是首款经美国FDA批准,治疗儿童和成人MPS VII患者的创新疗法。

粘多糖贮积症是一种罕见病,而且有多重亚型,VII型是最罕见的一种,发病率不足百万分之一。疗效方面,在一项23名患者参与的临床试验中,患者年龄跨度为5个月到25岁,使用Mepsevii治疗164周,结果显示,在24周的治疗后,治疗组的6分钟行走测试结果比对照组多出18米。在最多达120周的后续跟进中,研究人员发现3名患者的病情得到了持续改善,剩下能参与行走测试的患者的病情也都稳定了下来。

Vestronidase alfa-vjbk是一种重组人β葡糖醛酸糖苷酶,可替代缺失的溶酶体酶,降解组织中的粘多糖,用于治疗儿童和成人VII型黏多糖贮积症这一极其罕见的疾病。Mepsevii曾获得美国 FDA颁发的孤儿药资格以及快速通道资格,它的获批充分说明了美国对罕见病新药研究的重视。

40、Hemlibra(emicizumab)

11月16日,FDA批准罗氏的白血病单抗 Hemlibra(emicizumab),这是近20年来首个获FDA批准的用于治疗体内含有VIII因子抑制物的A型血友病新药。2015年,Hemlibra曾获FDA授予的优先评审资格和突破性疗法认定,而此次获批是基于两项临床试验的结果。

HAVEN1研究表明,12岁及以上的体内含有VIII因子抑制物的A型血友病患者在接受Hemlibra预防治疗后,与没有接受预防治疗的患者相比,出血率降低87%。同类首个患者内分析表明,与非介入性研究(NIS)中接受BPA 预防治疗的患者相比,接受Hemlibra预防治疗的患者的出血率显着降低79%。

HAVEN2研究的中期结果表明,12岁以下的体内含有抑制物的A型血友病儿童患者,在接受Hemlibra预防治疗后,有87%未出现出血。在参加NIS的13名儿童患者的患者内分析中,Hemlibra预防治疗与BPA治疗相比降低出血率99%。

2015年,Hemlibra曾获FDA授予的优先评审资格和突破性疗法认定,用于治疗12岁及以上的体内含有抑制物的A型血友病患者。欧洲药物管理局(EMA)也正在加速评估HAVEN 1和HAVEN 2的试验数据。

41、Ozempic(Semaglutide)

Semaglutide与利拉鲁肽同属GLP-1类似物,但给药周期要比利拉鲁肽长,疗效也不劣于利拉鲁肽。早期有公开的临床数据显示,两种剂量下的Semaglutide(0.5mg/1.0mg)和Trulicity(0.75mg/1.5mg)的治疗效果对比,Semaglutide均显示出降糖优势。两种剂量的Semaglutide患者组的数值分别为1.5%和1.8%,而Trulicity为1.1%和1.4%。与此同时,Semaglutide的减肥效果同样出色,临床数据显示Semaglutide治疗患者的平均体重减轻了6.5kg,而Trulicity仅为3.0kg。此外,Semaglutide还是继利拉鲁肽之后,第二个被证明可降低心衰风险的GLP-1类似物。

索马鲁肽是继艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、利司那肽、贝那鲁肽(中国批准)之后,全球第7个上市的GLP-1受体激动剂。

42、Xepi(ozenoxacin)

12月11日,FDA批准Medimetriks制药公司的Xepi (ozenoxacin)用于治疗两个月以上的脓疱疮患儿,每天2次,局部用药5天。脓疱疮又名“传染性脓疱病”,俗称“黄水疮“,是一种常见的、通过接触传染的浅表皮肤感染性疾病,以发生水疱、脓疱,易破溃结脓痂为特征。根据临床表现不同,分为大疱性和非大疱性脓疱疮两种类型。

43、Rhopressa(netarsudil)

12月18日,FDA批准了Aerie Pharmaceuticals青光眼新药Rhopressa(netarsudil 0.02%滴眼液)上市,治疗罹患开角型青光眼或高眼压的患者,比预期上市时间提前两个多月(PDUFA日期是2018年2月28日)。

青光眼是一种影响视力的高发眼部疾病,主要病因是眼内产生的房水无法正常排出,导致眼压升高。长期的眼压升高会压迫视神经使其受损,进而造成视力衰退,甚至失明。通过现有的药物或手术疗法来降低眼压,能减缓疾病发展,降低致盲的风险。

在III期临床试验中,Rhopressa与常用的的β-受体阻滞剂噻吗洛乐(Timolol)在介于20和25毫米汞柱之间的眼压疗效一致。10月,FDA专家以9:1投票支持批准Rhopressa上市,作为未能对PGA治疗起效的青光眼患者的辅助用药。11月初,Valeant的PGA药物Vyzulta(latanoprostene bunod滴眼液,0.024%)获FDA批准上市。据悉,Rhopressa和Vyzulta由同一家工厂制造。

44、Steglatro(ertugliflozin)

12月19日,FDA批准默沙东/辉瑞联合开发的SGLT-2抑制剂ertugliflozin上市,包括单方Steglatro(Steglatro)以及复方Steglujan(ertugliflozin西格列汀)、Segluromet(ertugliflozin二甲双胍),联合运动和饮食改善2型糖尿病患者的血糖控制。

在为期26周的 VERTIS SITA 研究中,与服用安慰剂的患者相比,Ertugliflozin 5mg 或 15mg 与西格列汀 100mg 联合用药能更好地降糖,HbA1c 分别降低 1.6% 和 1.7%,而安慰剂组仅为 0.4%(p<0.001)。在为期26周的 VERTIS MET 研究中,5mg 或15mg 的 Ertugliflozin 与二甲双胍联用均能更好地降糖,HbA1c分别降低0.7%和0.9%,而安慰剂组仅为0.0%(p<0.001)。

45、Macrilen

12月20日,FDA批准Aeterna Zentaris口服生长素释放肽激动剂Macrilen(macimorelin),用于成年生长激素缺乏症(AGHD)患者的诊断。

在美国、加拿大和欧洲,AGHD大约影响了75000名成年人。生长激素不仅在从儿童到成年期的发育中起重要作用,而且有助于促进激素平衡的健康状态。AGHD主要是由于垂体损害所致,表现为骨矿物质密度降低、瘦体重减少、运动能力减弱和总体生活质量下降,以及心血管疾病风险增加。

在Macrilen之前,用于评估AGHD的金标准是“胰岛素耐量试验(ITT),需要在数小时内进行静脉抽血,对患者和医务人员都不方便,且可能不适合冠心病或癫痫症患者。Macrilen可刺激垂体分泌生长激素进入循环系统,在口服Macrilen 90分钟后,在四个血样中测量刺激的生长激素水平,可以评估生长激素缺乏症(GHD)。

Macrilen的诊断效果在一项3期临床试验中得到验证。数据显示,与ITT比,Macrilen能更有效地刺激脑垂体产生生长激素;有80%的口服Macrilen的患者,测量的生长激素水平等于或高于ITT产生的生长激素水平;Macrilen在研究中的灵敏度(87%)和特异性(96%)令人满意;并且之前的数据可以被重复。

46、Steglatro(ertugliflozin)

La Jolla公司的Giapreza (血管紧张素II)静脉注射液用于治疗成人脓毒症休克或其他分布性休克导致的重症低血压。

在心脏泵出血液时,血压是血液泵向动脉壁的推力。低血压(Hypotension)是一种血压异常低的现象。休克条件下血压迅速降低,以至于导致大脑、肾脏和其他重要器官无法获得足够的血液维持正常工作。脓毒症休克是最常见的分布性休克,也是美国ICU内非心脏原因死亡的主要原因。

一项纳入321例患者的临床试验显示,与安慰剂相比,Giapreza可以在常规治疗的基础上有效升高血压。但同时也要注意的是该药会导致危险的血凝块(动静脉血栓,包括深静脉血栓形成),需同时联用抗血栓药物预防血栓生成。

47、Kymriah(tisagenlecleucel)

急性淋巴细胞白血病在15岁以下儿童癌症确诊病例中约占25%,是美国最常见的儿童癌。根据美国国家癌症研究所估计,每年约有3100名年龄在20岁以下的患者被诊断为这一疾病。有效的治疗选择十分有限,在多次复发或难治性B-细胞急性淋巴细胞白血病儿童及青少年患者中,五年无病生存率低于10%-30%。

Kymriah的临床试验是在全球25个研究中心,一共招募了88位3-23岁的晚期B细胞淋巴性白血病患者,其中16位患者由于各种原因没有完成治疗,最后统计了63位患者的效果。63位患者中,有52位患者实现了完全缓解或者是接近完全缓解,有效率高达83%; 经过6个月的随访,75%的患者依然持续有效,经过12个月的随访,64%的患者依然持续有效。

48、Yescarta

Yescarta(axicabtagene ciloleucel)是FDA批准的第二个CAR-T疗法。美国每年约有72000例非霍奇金淋巴瘤(NHL)新病例被确诊,其中,弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)占了约三分之一。此次,Yescarta被批准的适应症包括DLBCL、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、高级B细胞淋巴瘤(high grade B-cell lymphoma)以及由滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL。

Yescarta的获批是基于一项名为ZUMA-1的多中心临床试验数据,在接受Yescarta单次输注的101位患者中,总体反应率ORR为72%,完全缓解率CR可达到51%!13%的患者经历了3级或更高级别的细胞因子释放综合征(CRS),31%的患者经历了神经系统毒性。基于此,FDA批准了Yescarta风险评估和减缓策略(REMS)。

49、Luxturna( voretigene neparvovec-rzyl)

Luxturna是首个用AAV运输的基因疗法,用于矫正基因缺陷引起的视网膜病变(IRD)的患者。此疗法用AAV将健康的RPE65基因引入患者体内,让患者生成正常功能的蛋白来改善视力。Luxturna仅适用于那些拥有可自行发育视网膜细胞的患者,每只眼睛须分开处理,至少需要经过六天的外科手术,由手术经验丰富的外科医生通过视网膜下注射,且患者应短期给予口服肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素药泼尼松(Prednisone),限制Luxturna的潜在免疫反应。

Luxturna的安全性和有效性证据来自在41名4~44岁患者中开展的临床试验,所有参与者均证实携带双等位基因RPE65突变。疗效证据主要是一项涉及31名患者的III期研究,一次注射Luxturna后,相比对照组,试验组患者在暗光下避开障碍的能力得到了显着提高。最常见的不良反应包括结膜充血、白内障、高眼压、视网膜撕裂。

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