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生物医用材料的3D打印技术与发展分析

发布时间: 2017-03-17 09:51   作者: 罗文峰 杨雪香 敖宁建   来源: 生物

3D打印技术作为一项集光/机/电、计算机、数控及新材料于一体的先进制造技术,其已广泛应用于航空航天、军工与武器、汽车与赛车、电子、生物医学、牙科、首饰、游戏、消费品和日用品、食品、建筑、教育等众多领域,目前成为一种迅猛发展的潮流。理论上来说,所有的材料都可以用来打印。对于高端领域,打印材料的局限性严重阻碍了打印技术的发展。打印材料的瓶颈已经成为研究3D打印的重点问题之一。

深圳光华伟业董事长杨义浒认为,目前3D打印材料的问题主要体现在以下几点:可适用的材料成熟度赶不上打印市场发展的需求;材料打印流畅度不够;特种材料强度达不到要求;材料的安全性和环境友好性问题;材料的标准化及系列化管理问题等。解决打印材料的一系列问题显得尤为重要,直接关系到3D打印技术能否带领我们进入快速制造的新时代。其中研究在生物医学上应用的材料最引人注目,因为这方面的材料最难做、费用最高。生物医用材料的3D打印尤为困难,需要考虑材料的强度、安全性、生物相容性、组织工程材料的可降解性等,目前可用于3D打印的生物医用材料主要有金属、陶瓷、聚合物、生物墨水等,其特点是分布范围较广,但是种类极少。在2017年初,小编就了解到,给猴子植入3D打印血管后,蓝光英诺拟2017年启动临床植入人体。

1.3D打印技术在生物医学工程中的应用

目前3D打印技术被广泛应用到生物医学领域,不仅包括骨骼、牙齿、人造肝脏、人造血管、药品制造等的实体制造,而且在国际上也开始将此技术用于器官模型的制造与手术分析策划,个性化组织工程支架材料和假体植入物的制造,以及细胞或组织打印等方面的应用中。据报道,2013年12月剑桥大学再生医疗研究所开创性地通过3D打印技术,用大鼠视网膜的神经节细胞和神经胶质细胞制备得到具有三维结构的人工视网膜。该人工视网膜细胞打印出来后存活率高,并且仍具有分裂生长能力,这一突破性的进展为人类治愈失明带来了希望。目前已经可以利用3D打印技术和仿生材料制备一些无细胞的修复材料,并且已经在临床上有所应用。未来,可以利用3D打印技术打印出具有生物活性的人体器官,实现人造器官的临床应用。此外,3D打印技术可以用于个性化治疗,降低治疗成本,将来开发更多的生物相容性和生物降解材料,与3D打印技术相结合可以减轻因材料的不足而对人体产生的伤害。这样一来3D打印技术必将引领医疗领域的革命潮流。 

2.3 D打印生物医用材料 

2.1 医用金属材料目前用于研究

3D打印的生物医用材料多为塑料,而金属材料具有比塑料更好的力学强度、导电性以及延展性,使其在硬组织修复研究领域具有天然的优越性。金属的熔融温度比较高,打印的难度较大,所以金属3D打印一般采用光固化3D打印(SLA)和选择性激光烧结(SLS)方式加工,由金属粉末在紫外光或者高能激光的照射下产生的高温实现金属粉末的熔合,逐层叠加得到所需的部件。目前用于生物医学打印的SAHOD料主要有钛合金、钴铬合金、不锈钢和铝合金等。西安第四军医大学西京骨科医院骨肿瘤科郭征教授带领的团队,采用金属3D打印技术打印出与患者锁骨和肩胛骨完全一致的钛合金植入假体,并通过手术成功将钛合金假体植入骨肿瘤患者体内,成为世界范围内肩胛带不定形骨重建的首次应用,标志着3D打印个体化金属骨骼修复技术的进一步成熟。

 

与传统个体化植入假体制备技术相比,锁骨、肩胛骨等不定形骨的3D打印个体化钛合金植入假体具有更高的匹配性,功能及外形也更加得到患者和医生的认可;多孔设计石骨及软组织附着长入率高;弹性模量降低,减少应力遮挡并发症;产品质量稳定,精确度可达到1mm;制备周期短等优势。目前该技术的缺点就是打印材料昂贵,需要患者承受较大的经济负担,难以实现平民化。中国科学院理化技术研究所利用低熔点金属3D打印技术,如液态金属Ga67In20.5Sn12.5合金(熔点约为11℃),结合微创手术的方式直接在生物体内目标组织处注射成型医疗电子器件进行了创新性的研究。他们先将生物相容的封装材料(如明胶)注射到生物组织内固化形成特定结构,再用工具(如注射针头)在固化的封装区域内刺入并拔出以形成电极区域,最后将导电金属墨水,绝缘型墨水乃至配套的微/纳尺度器件等顺次注射后形成目标电子装置。通过控制微注射器的进针方向、注射部位、注射量、针头移位及速度这样的3D打印步骤,可以在目标组织处按预定形状及功能构建出终端器件。他们利用该技术在生物体组织内制备出3D液态金属REID天线,采用这种生物体内3D打印成型技术制作的柔性器件以其较高的顺应性、适形化,以及微创性与低成本特点显示出良好的应用前景,在植入式生物医用电子技术领域具有重要意义。

随着纳米3D打印技术的出现和发展,纳米粉末打印材料成为了研究者们热议的话题,金属粉末占据了3D打印粉末市场的主要位置。先进的纳米结构粉末对超细的晶体结构要求高,纳米结构粉末可以显著改善打印成品的物理化学力学性能,这些性能的提升将进一步拓宽其在生物医学领域的应用。然而,因为加工困难、低生产效率和高成本,这些纳米粉末的产业化和商业化还是非常困难的。 

2.2 医用无机非金属材料 

无机非金属生物材料主要包括生物陶瓷、生物玻璃、氧化物及磷酸钙陶瓷和医用碳素材料。其中,生物陶瓷具有高硬度、高强度、低密度、耐高温、耐腐蚀等优异性能,在医学骨替代品、植入物,齿科和矫形假体领域有着广泛的应用。但生物陶瓷韧性不高,硬而脆的特点使其加工成形困难,尤其是形状或内部结构复杂陶瓷部件需通过模具来成形,而模具加工价格昂贵且开发周期长,难以满足产品的需求。近年来,针对生物陶瓷制作工艺复杂、成型加工困难的问题,研究者们采用3D打印技术来制备生物陶瓷,并取得了长足的进展。

saijo等采用磷酸三钙粉末等生物材料制备个性化假体,经处理后术中无需雕刻,可直接植入人体;将3D打印引进到美容整形领域,并取得很好的效果。利用3D打印技术制造美容整形材料既可以实现客户的各种个性化要求,又能够做到一次性精确成型,减去了传统工艺繁琐的术前雕刻的过程,大大节省了手术时间,因此得到广泛关注。目前主要有磷酸钙、磷酸二正硅酸钙、双相磷酸钙、硅酸钙/β-磷酸三钙等材质的生物陶瓷。3D打印陶瓷支架具有促进细胞成骨性分化和血管新生的生物活性功能,羟基磷灰石支架可促进神经鞘干细胞向成骨细胞分化,双相磷酸钙支架中随着β-磷酸三钙含量的增加,支架的促进细胞成骨性分化的能力增强,硅酸钙/β-磷酸三钙支架中的硅元素的释放能够促进骨样细胞合成成骨因子,促进细胞成骨性分化。磷酸二正硅酸钙能够促进血管的增殖和再生。生物陶瓷具有与松质骨相近的抗压强度和良好的骨诱导能力,但是生物陶瓷需要在高温环境下打印成型,打印时不能对支架同步涂层促进骨形成的生物活性分子或抗感染药物,同时其脆性高、韧性差、剪切应力弱。目前对生物陶瓷的3D打印研究仅仅局限于硬组织的打印。生物玻璃是内部分子呈无规排列状态的硅酸盐的聚集体,主要含有钠、钙、磷等几种金属离子,在一定配比和化学反应条件下,会生成含有羟基磷酸钙的复合物,具有很高的仿生性,是生物骨组织的主要无机成分。

由于生物玻璃材料具有降解性和生物活性,能够诱导骨组织的再生,因此在骨组织工程的研究领域被作为组织工程支架材料广泛应用,在无机非金属材料领域具有非常广阔的应用前景。研究者曾用生物玻璃材料制备出猴子大腿骨,植入其体内,经一定时间后取出研究,发现再生的猴子骨细胞已长入生物玻璃的网状结构内,且结合非常紧密;并且,经力学实验测试发现这种人造骨比原骨力学性能更优。2011年,美国华盛顿州立大学的研究人员采用3D打印技术将磷酸钙打印出一种像骨骼的结构,可在分解前作为新骨骼细胞生长所需的支架,已在动物身上成功进行了试验,取得了令人满意的结果。生物玻璃良好的生物相容性结合3D打印精确成型、快速制造、个性化等诸多优点,必定在组织工程支架材料以及个性化医疗领域取得新的突破。

由于上述的医用陶瓷材料都需要在高温条件下加工成型,所以医用陶瓷材料的3D打印加工通常分为两个阶段:

1.陶瓷粉末与熔点较低的粘结剂混合均匀后在激光照射下烧结出所设计的模型,但是此时的模型只是在粘结剂的作用下将陶瓷粉末粘结成型,力学性能较差,无法满足应用要求;

2.在激光烧结后,需要将陶瓷制品放到马弗炉中进行二次烧结。陶瓷粉末的粗细与粘结剂的用量都会影响到陶瓷制品的性能,陶瓷粉末越细越有利于二次烧结时晶粒生长,陶瓷层的质量越好;粘结剂的用量越大,激光烧结过程越容易,但是会造成二次烧结时零件收缩变大,使制品达不到尺寸精度要求。二次烧结过程的温度控制也会对3D打印陶瓷制品的性能产生影响。 

2.3 医用高分子材料 

近年,生物医用高分子材料可谓异军突起,成为发展最快的生物医学材料。生物医用高分子材料的发展从最开始仅仅利用现成的高聚物到利用合成反应在分子水平上设计合成具有特殊功能的高聚物。目前研究又进入了一个新的阶段,寻找具有主动诱导、刺激人体损伤组织再生修复的一类生物活性材料成为热点。3D打印高分子耗材需要经过特殊处理,还需要加入粘合剂或者光固化剂,且对材料的固化速度、固化收缩率等有很高的要求。不同的打印技术对材料的要求都不相同,但是都需要材料的成型过程快速精确,材料能否快速精确的成型直接关系到打印的成败。由于生物医用材料直接与生物系统作用,除了各种理化性质要求外,生物医学材料必须具有良好的生物相容性,生物医学材料的开发比其他功能材料的开发具有更严格的审核程序,所以对用于生物医学领域的3D打印高分子材料的研究才刚刚起步。

韩国浦项科技大学cho等以PPF为原料,通过利用光固化立体印刷技术(SLA)制备的多孔支架具有与人松质骨相似的力学性质,且支架能促进成纤维细胞的黏附与分化。此外,通过将PPF支架移植到兔皮下或颅骨缺损部位的实验结果表明,PPF支架会在动物体内引起温和的软组织和硬组织响应,如移植2周后会出现炎性细胞、血管生成和结缔组织形成,第8周后炎性细胞密度降低并形成更规则的结缔组织。与传统组织工程支架相比,3D打印组织工程支架可以随意设计形状、尺寸、孔的结构和孔隙率等,研究者可以根据不同组织的修复要求来选择需要打印出的支架结构。Paulius Danilevicius等采用激光三维打印技术成功制备了三维多孔的聚乳酸(PLA)组织工程支架,并对支架的孔隙率对细胞粘附、生长、繁殖等生理特性的影响进行了一系列的研究。

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研究结果表明,在制备支架模型的过程中,三维打印技术可以随意制造任意空洞和孔隙率的PLA组织工程支架,研究者可以轻易得到所需的模型。之后对各种模型进行一系列细胞生物学特性的表征发现,支架的空洞以及孔隙率对细胞的黏附生长有很大的影响,分析对比各项结果后得出了最适合作为组织工程支架的模型。同时也证明了通过3D打印制备的PLA支架有望在骨组织工程中得到广泛应用。医用高分子打印材料具有非常优异的加工性能,可适用于多种打印模式,其中应用最多的是熔融沉积打印和紫外光固化打印两种模式。熔融沉积打印所使用的是热塑性的高分子材料,目前最受研究者青睐的是可降解的脂肪族聚酯类材料,如PLA、PCL。原材料只需要拉成丝状即可打印,打印材料的制备过程简单,一般不需要添加打印助剂。紫外光固化打印所用的是液体光敏树脂,液态树脂中包含有聚合物单体、预聚体、光(敏化)固化剂、稀释剂等,液态树脂的成分以及光固化度都会影响打印产品的性能,尤其是医疗产品的生物相容性和生物活性。 

2.4 复合生物材料

复合材料是指两种以上不同物理结构或者不同化学性质的物质,以微观或宏观形式组合而成的材料;或者是连续相的基体与分散相的增强材料组合的多相材料,这类材料用于人工器官、修复、理疗康复、诊断、检查、治疗疾病等医疗保健领域,并具有良好生物相容性,则称为复合生物材料。FalguniPati等采用多喷头3DP技术成功打印出PCL/PLA/β-TCP复合生物材料支架,并将hTMCS细胞种植于支架,共培养2周,使hTMCS细胞生长过程中分泌的细胞外基质附着在支架上,然后进行脱细胞实验去除支架上hTMCS细胞,保留细胞外基质,从而得到PCL/PLA/β-TCP/ECM多组分具有生物活性的复合生物材料支架。该支架中的材料能够很好地取人之长,补己之短,各组分相辅相成,既能达到骨组织工程材料的力学要求,又能够促进生物矿化过程。ECM多中还包含了多种调节骨细胞生长分化的因子,有望成为骨组织工程支架材料研究的新方向。

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同时FalguniPati等还进行了3D脂肪组织工程的研究,第一组以PCL为框架,用脱细胞的脂肪组织为墨水在PCL框架内打印出具有一定形状和孔洞的三维脱细胞脂肪支架并将其植入小鼠体内;第二组直接用脱细胞的脂肪组织负载目标细胞制成凝胶,通过3D打印技术将凝胶打印在事先准备好的PCL框架内,在体外培养一段时间后植入小鼠体内。研究表明,利用这两种方法制备的组织工程支架均具有良好的生物相容性且能在小鼠体内培养长出所需的脂肪组织,总的来说,第二组的各项测试数据均优于第一组。由此可见,3D打印技术可以将多种材料复合打印,各组分之间取长补短,相辅相成,在组织工程领域具有得天独厚的优势。与单一组分的或结构的生物材料相比,复合生物材料的性能具有可调性。由于单一生物材料用3D打印制成产品会存在一定的不足,将两种或者两种以上的生物材料有机复合在一起,复合材料的各组分既保持性能的相对独立性,又互相取长补短,优化配置,大大改善了单一材料应用中存在的不足;但是对于理化性质差异较大的两种材料,如何利用打印的方法将它们很好地融合在一起,发挥它们组合的最大优势也是目前研究的热点之一。 

2.5 细胞参与的生物3D打印材料 

作为前期研究,科学家们已经尝试用很多3D打印支架与细胞共培养,证明了细胞能够在多种3D打印支架上存活,并且比普通二维培养的效果要好。3D打印的PCL支架已经被证明能与多种细胞共培养,这为将细胞与材料混合成“生物墨水”,共同打印出生物组织奠定了良好的基础。但是这仅仅是细胞与材料的二维作用,并没有直接将细胞置于打印系统中,只能称作是非直接细胞参与的生物3D打印。细胞直接参与的生物3D打印是一门多学科交叉综合的超级学科,需要利用生物学、医学、材料学、计算机科学、分子生物学、生物化学等多个学科的原理与技术,其中,打印材料的选择是亟需突破的难点之一。水凝胶是由高聚物的三维交联网络结构和介质共同组成的多元体系,作为新型的生物医用材料引起了研究者们的广泛关注。医用水凝胶具有良好的生物相容性,其性质组成与细胞外基质相类似,表面粘附蛋白质和细胞的能力弱,基本不影响细胞的正常代谢过程。水凝胶的存在可以进行细胞的保护、细胞间的黏合扩展及器官的构型。

因此,水凝胶成为包裹细胞的首选。医用水凝胶、生物交联剂(法)、活细胞共同组成生物3D打印所需的“生物墨水”。美国康奈尔大学的研究人员采用3D生物打印技术,利用Ⅰ型胶原蛋白水凝胶与牛耳活细胞组成的“生物墨水”,成功打印出了人体耳廓。无论是功能还是外表,这个耳廓均与正常人的耳廓十分相似。在后续培养过程中,胶原蛋白水凝胶与细胞相互作用良好,且在培养过程中慢慢降解并被细胞自身合成的细胞外基质所替代。接下来,他们将利用患者自身的耳朵细胞,打印人造耳廓并进行移植。这一消息令人对医疗整形行业的未来产生无限的遐想。

医学界目前使用的人造耳廓主要分为两类:

一是由类软骨的人造材料制成,其缺点是质感与人耳差异较大;

二是通过取出患者部分肋部软骨“雕刻”新的耳廓,这种方法不仅会给患者造成不小的肉体伤害,而且其美观及实用程度也严重受制于医生的“雕刻技术”。

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3D生物打印技术制成的人造耳廓,则没有上述之虞。器官3D打印是科学家们一直追求的梦想之一,目前器官打印已经被当作概念股炒作上市,吸引了很多眼球,但3D打印还处于刚刚起步阶段,还有很多问题需要解决,尤其是复杂器官的3D打印存在更为巨大的挑战,材料与调节细胞有序地组合、器官内部血管构建、神经系统构建的生长因子的相容是器官打印最难解决的困难。通过3D打印设备将生物相容性细胞、支架材料、生长因子、信号分子等在计算机指令下层层打印,形成有生理功能的活体器官,达到修复或替代的目的,在生物医学领域有着极其广泛的用途和前景。近年来3D打印技术发展迅速,已在骨骼、血管、肝脏、乳房构建等方面取得了一些成绩,但离复杂器官的功能实现还有很长一段距离。 

总结

3D打印技术的发展已成为一种新兴技术,其在医学上的应用效果也日益明显。首先,3D打印技术将有力克服组织损坏与器官衰竭的困难。每个人专属的组织器官都能随时打出,这就相当于为每个人建立了自己的组织器官储备系统。其次,表皮修复、美容应用水平也将进一步提高。随着打印精准度和材质适应性的提高,身体各部分组织将被更加精细地修整与融合,有助于打造出更符合审美的人体特征。最后,当3D打印设备逐步普及后,在一些紧急情况下,还可利用3D打印机制作医疗用品,如导管、手术工具等,使之更加个性化,同时减少获取环节和时间,临时解决医疗用品不足的问题。

所以,3D打印技术未来发展趋势将会在3D打印速度的提升,开发更为多样的3D打印材料,使3D打印机的体积小型化、成本降低,不断拓展其更多行业的应用上体现出来。就目前来看,3D打印在生物医学方面的研究如雨后春笋般,3D打印技术在制备生物医用材料特别是组织工程支架材料方面已经取得了诸多成就。然而,3D打印生物医用材料还是一个非常新鲜的领域,各种研究仍处于初始阶段,要想真正实现3D打印生物医用材料在临床上的应用还有很长的一段距离,还存在很大的挑战。材料的研究与发展制约着3D打印技术的发展,适用于3D打印的生物医用材料的研究与开发将成为未来研究热点。3D打印生物医用材料的研发之所以困难,其主要原因在于临床上对材料的各种性能有极高的要求,材料的选择受到多种因素的制约,既要考虑材料在打印前后的安全性、生物相容性、降解性能、生物响应性等,又要考虑材料能否达到产业化的要求。所以,3D打印生物医用材料的研发面临巨大的挑战,同样随着3D打印技术在程序以及机械方面的快速发展,也出现了很多的机遇。未来研究3D打印生物医用材料的重点应该放在:开发更多可打印的生物材料。

理论上来讲,所有的材料都可以打印,但实际上现在用于生物医学领域的打印材料还屈指可数。有些具有优异性能的材料由于打印前后收缩率大,材料中所含的添加剂对生物体有害,打印后强度下降等原因,无法满足生物材料的使用要求,而被排除在3D打印生物材料行列之外。所以,应该通过各种物理化学改性的方法来克服这些被弃用的材料存在的打印问题,开发出更多性能优异的3D打印生物材料。这样既可以增加临床应用上的选择,又可以在一定程度上降低打印费用。组织工程支架材料的研究与开发。3D打印技术可以任意设计打印产品的空间结构,将3D打印的这个优势与组织工程理念相结合,就可以针对特定组织设计最优的组织工程支架。在材料的选择方面,性能越接近细胞外基质的材料越受青睐,因此,需要开发更多可仿生、可降解、具有生物活性的3D打印组织工程支架材料。

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3D技术与组织工程的结合将为生物组织与器官的重建开辟崭新的研究领域。“生物墨水”中3D打印生物材料的研究与开发。实现组织与器官的原位3D打印是科学家们梦寐以求的结果。目前的技术水平仅仅达到了在体外打印有外形无功能的组织与器官,打印材料是其中的难点之一。开发出具有适当力学性能,良好生物相容性,具有生物活性的生物打印材料,将它与活细胞、生物交联剂(法)、信号分子组成“生物墨水”,力争将目前3D打印器官存在的诸多问题一一攻破,为实现3D打印真正造福人类奠定基础。另外,打印材料与细胞、组织以及血液之间的相容性研究也是重点之一。随着材料学的日益发展,对生物打印材料的要求日渐严苛,打印材料不仅仅要安全无毒,还要起到支架的作用,更要求其具有一定的生物功能,能够保证物质能量自由交换、细胞活性和组织的三维构建。因此,对打印材料的生物相容性的研究是必不可少的。

文章作者:罗文峰,杨雪香,敖宁建(暨南大学生物医学工程系,广东省教育厅生物材料重点实验室)

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